Обзор литературы

Но в любом случае «поселиться» на новом месте - это, как говорится, полдела. Чтобы реализовать свой патогенный потенциал, бактериям еще нужно там «закрепиться».pylori делает это с помощью адгезинов, взаимодействующих с эпителиальными клетками желудка, используя в качестве рецепторов остатки сиаловых кислот и остатки фруктозы люис-антигенов, а также сульфогруппы гликопротеинов, гликолипидов и фосфолипидов. Кроме того, бактерия наделена способностью «прилипать» к белкам соединительной ткани - коллагену, ламинину, витронектину - и проникать внутрь эпителиальных клеток. Возможно, за счет продукта гена ice A, который она начинает вырабатывать при контакте с эпителиальной клеткой. Предполагается, что этот самый продукт обладает цитотоксическими свойствами. Не исключено, что в качестве цитоксина выступает и один из поверхностных белков, участвующий в превращении плазминогена в плазмин. И совершенно точно известно о связи цитотоксичности с продуктом гена VacA, провоцирующим вакуолизацию эпителиальных клеток за счет образования пор в их цитоплазматических мембранах. Не вызывают сомнений и цитотоксические свойства белка, кодируемого геном CagA.

Точно лишь одно: все гены, так или иначе связанные с вирулентностью Helicobacter pylori, сосредоточены в одном сегменте хромосомы - так называемом «островке патогенности». И поскольку нуклеотидный состав «островка патогенности» сильно отличается от нуклеотидного состава остального генома, вполне возможно, что хеликобактер пилори когда-то «позаимстовал» его у какого-то микроорганизма, а «позаимствовав», встроил свою хромосому.

Как бы то ни было, но маркерами «островка патогенности» на сегодняшний день являются гены VacA и CagA. Ген ''cagA'' кодирует один из важнейших белков вирулентности ''H. pylori''. У лиц, инфицированных CagA-продуцирующими штаммами, выше активность антрального гастрита и выраженность кишечной метаплазии. Кроме того, CagA-содержащие штаммы колонизируют слизистую оболочку не только желудка, но и двенадцатиперстной кишки, что может объяснить высокую частоту язвенной болезни у CagA-серопозитивных лиц. Ген ''cagA'' кодирует белок длинной 1186 аминокислотных остатка. По наличию этих генов(VacA и CagA) все штаммы хеликобактера делятся на два типа: как правило, штаммы первого типа (VacA- и CagA-позитивные) выделяются в Европе, США и Австралии. А штаммы второго типа (VacA- и CagA-негативные) - в Юго-Восточной Азии. В некоторых случаях штаммы обоих типов выделяются у одного и того же человека. Возможно, в результате суперинфекции, а может, и в результате высокой нестабильности генома Helicobacter pylori. По логике вещей, постоянный обмен генами между штаммами «выгоден» для хеликобактера пилори. Хотя бы потому, что помогает бактериям лучше приспосабливаться к тому или иному «хозяину» и обрести устойчивость к химиопрепаратам. По крайней мере, к некоторым.

Хорошо известно, что под влиянием вирулентных штаммов клетки эпителия удлиняются и становятся похожими на узкий длинный клюв колибри. Фенотип "колибри" возникает также при действии на клетки фактора роста гепатоцитов. Вирулентные, но не доброкачественные, штаммы H. pylori инъецируют в клетки белок, называемый CagA. Далее белок cagA транспортируется внутрь клеток, где он нарушает нормальное функционирование цитоскелета. Хотя функция белка CagA до конца не выяснена, показано, что он является субстратом для внутриклеточных тирозинкиназ клеток хозяина и, следовательно, может вмешиваться в процессы фосфорилирования, являющиеся ключевыми при передаче сигнала внутрь клеток от многих мембранных рецепторов, что приводит к изменению морфологии клеток. Недавно клеточная мишень белка CagA была идентифицирована. Ею оказалась фосфатаза SHP-2, ответственная за фосфорилирование тирозина в клетках. Исследуя трансфецированные клетки желудочного эпителия, Higashi et al. обнаружили, что CagA подвергается в них фосфорилированию по тирозину подобно нормальным субстратам клеточных фосфатаз. Большинство таких клеток имели фенотип "колибри".содержит несколько остатков тирозина, потенциально пригодных для фосфорилирования, причем мутации этих сайтов способны предотвратить фосфорилирование белка CagA и развитие фенотипа "колибри".

В эпителиальных клетках желудка процессы фосфорилирования при трансдукции сигнала от активированных рецепторов обеспечивает фосфатаза SHP-2. Она же обеспечивает и морфологические изменения клеток, индуцируемые фактором роста гепатоцитов. Фосфатаза SHP-2 содержит два особых тандемно расположенных участка, так называемые SH2-домены, которыми фермент связывается с фосфотирозином. Higashi et al. изучили, может ли белок CagA взаимодействовать с SHP-2, и пришли к выводу, что CagA дикого типа, экспрессируемый в эпителиальных клетках желудка, не только фосфорилируется по тирозину, но и связывается с клеточной фосфатазой SHP-2, причем этот процесс зависит от фосфорилирования. Если к лизатам клеток, экспрессирующих CagA, добавляли антитела к фосфатазе SHP-2, то вместе с ферментом преципитировалась и большая часть фосфорилированного CagA. Таким образом, фосфорилированный CagA связывается с данной фосфатазой. Оказалось также, что при взаимодействии с микробным белком CagA ферментативная активность фосфатазы SHP-2 значительно усиливается. Был идентифицирован и участок молекулы SHP-2, с которым связывается микробный белок. Путем направленного мутагенеза исследователи получили клетки с мутантной фосфатазой SHP-2, лишенной SH2-доменов, и показали, что CagA-белок H. pylori взаимодействует именно с SH2-доменами фермента.