Основные принципы лечения наследственных болезней. Генотерапия

При патогенетических подходах к лечению наследственных болезней исходят из того, что у больных либо образуется аномальный белок (фермент), либо нормального белка вырабатывается недостаточно (до полного отсутствия). За этими событиями следуют изменения цепи превращения субстрата или его продукта. Знание этих принципов и конкретных путей реализации действия гена помогает правильно разрабатывать схемы лечения и даже терапевтическую стратегию. Это особенно чётко можно проследить на примере наследственных болезней обмена веществ.

Как видно, для различных болезней могут быть выбраны разные пути коррекции. Для одной и той же болезни можно использовать вмешательств в разных звеньях и на различных этапах развития патологического процесса

В целом патогенетические подходы к лечению наследственных болезней систематизирован но в зависимости от уровня биохимического дефекта можно представить следующим образом. Суть любых подходов к лечению схематично сводится к возмещению или выведению чего-то. Если ген не работает, то необходимо возместить его продукт; если ген производит не то, что нужно, и образуются токсичные продукты, то необходимо удаление таких продуктов и возмещение основной функции; если ген производит много продукта, то избыток последнего удаляют.

Используются диетотерапия и медикаментозное лечение

.

Патогенетическое лечение основано на знании патофизиологических последствийметаболических нарушений <http://humbio.ru/humbio/har/0036ae07.htm>.

Нарушение функции дефектного белка вызывает заболевание из-за

:

накопления токсической концентрации субстрата;

избыточной активности альтернативного метаболического пути;

дефицита продукта реакции или его метаболита;

сочетания перечисленных причин.

Хотя эти варианты легче всего проиллюстрировать на примере ферментов, они справедливы практически для всех белков.

Нарушение метаболизма может быть местным - в отдельной клетке или ткани, которые синтезируют дефектный белок, или включает системные биохимические эффекты, вызванные нарушением концентрации метаболитов во внеклеточной жидкости. Например, неврологические >проявления болезни Тея-Сакса обусловлены разрушением нейронов > из-за местнойнедостаточности гексозаминидазы A, а умственная отсталость при нелеченной фенилкетонурии отдаленное следствие систематического накопления фенилаланина, вызванногонедостаточностью фенилаланингидроксилазы в печени <.

Этиологическое лечение.

Наиболее перспективным и эффективным способом лечения наследственной патологии человека является коррекция генетического дефекта на уровне генов, то есть воздействие на этиологические факторы возникновения заболевания. Именно это направление в лечении наследственной патологии часто обозначают как генотерапия («молекулярное протезирование»). Разрабатываются три основные подхода к коррекции генетических дефектов посредством гемотерапии: I) компенсация экспрессии функционально неактивных аллелей введением в клетку дополнительных копий гена; 2) угнетение избыточной экспрессии гена; 3) усиление иммунного ответа организма. Первый подход основан на введении в определенные клетки и ткани организма дополнительного генетического материала, корригирующего нарушение экспрессии одного или нескольких мутантных генов. Этот подход наиболее часто используют дли коррекции генетического дефекта при моногенных и некоторых мультифакториальных заболеваниях. Коррекция генетического дефекта осуществлется как в половых, так и в соматических клетках организма. Более предпочтительна генотерапия на уровне соматических клеток, так как она позволяет модифицировать экспрессию генов в определенном типе клеток и тканей и не приводит к передаче измененной генетической информации в ряду поколений. Второй подход основан на подавлении избыточной функции генов и их продуктов в клетках. Этот подход чрезвычайно перспективен для лечения онкологических заболеваний. В этом случае используют несколько генотерапевтических методов: 1) введение генов, продукты которых приводят к гибели избыточно пролиферируюших клеток (генов-убииц); 2) блокирование экспрессии онкогенов путем введения антисмысловых нуклеотидныхпоследовательностей или генов, продукты экспрессии которых являются антителами для ряда белковых продуктов опухолевой клетки; 3) введение в опухолевые клетки нормальных копий генов-супрессоров. Третий подход направлен на повышение иммунореактивности клеток-мишеней или активации иммунной системы организма и разрабатывается для онкологических и вирусных заболеваний.