Природные пенициллины

Природные пенициллины образуются в процессе роста Penicillium определенных видов и некоторых других грибов. В культуральной жидкости продуцента обычно содержится несколько пенициллинов, обладающих сходным химическим строением и биологическими свойствами, отличающихся лишь радикалом (R) в боковой цепи. Среди природных пенициллинов наиболее изучены следующие: пенициллин G, пенициллин F, дигидропенициллнн F, пенициллин К, пенициллин X. Основой молекулы всех пенициллинов является сложное гетероциклическое соединение - 6-аминопенициллановая кислота (6-АПК) (рис.8), состоящая из двух колец: тиазолидинового и β-лактамного

Рисунок 8

Несмотря на сходство физических, химических и биологических свойств, с практической точки зрения природные пенициллины неравноценны. Наибольшую ценность, среди них представляет бензилпенициллин (пенициллин G), наименьшую-п-гептилпенициллин (пенициллин К), инактивирующийся в организме значительно быстрее других пенициллинов.

Путем добавления в питательную среду веществ, используемых грибом для построения ацильных радикалов молекулы пенициллина удается изменить процесс биосинтеза, направив его в сторону образования практически наиболее ценного антибиотика. Выпускаемый в настоящее время промышленностью препарат содержит в основном бензилпенициллин.

Возможности направленного биосинтеза были использованы при получении биосинтетических пенициллинов, отличающихся от бензилпе- нициллина по некоторым биологическим свойствам. Среди многочисленных биосинтетических пенициллинов практическое значение имеет феноксиметилпенициллин (пенициллин V), который значительно более устойчив в кислой среде, чем остальные пенициллины.

Бензилпенициллин - антибиотик, открытие которого в 1928 г. A.Флеминг положило начало современной антибиотикотерапии бактериальных инфекций. Уникальные свойства этого препарата (высокая химиотерапевтическая эффективность, бактерицидность, низкая токсичность и хорошая переносимость, медленное развитие устойчивости в процессе лечения) выделяют его среди других антибиотиков. [1]

Среди многочисленных природных и биосинтетических пенициллинов в медицинской практике применяют бензилпенициллин и его соли, а также устойчивый к действию кислоты желудочного сока феноксиметилпенициллин. Биологические свойства этих препаратов в связи с их сходством рассматриваются вместе.

Бензилпенициллин (рис.9)

Рисунок 9

Бензилпенициллин - антибиотик, являющийся продуктом жизнедеятельности различных видов плесневого гриба Penicillium. В настоящее время в производстве пенициллина используют высокоактивные штаммы Penicillium chrysogenum.[2]

Физико-химические свойства. Строение радикала: R - С6Н5СН2. Суммарная формула: Ci6H18N204S. Молекулярная масса 334,38.

В химическом отношений бензилпенициллин представляет собой одноосновную кислоту. Образует соли с неорганическими катионами (натрием, калием, кальцием, аммонием и др.), органическими основаниями и некоторыми алкалоидами. В медицинской практике применяется в виде калиевой, натриевой, новокаиновой и N,N'-дибензил- этилендиаминовой солей бензилпенициллина.

Бензилпенициллин в виде свободной кислоты плохо растворим в воде, хорошо - в органических растворителях; нестоек, легко инактивируется в присутствии влаги. Натриевая и калиевая соли бензилпенициллина хорошо растворимы в воде, новокаиновая и особенно N,N'- дибензилэтилендиаминовая - очень плохо, вследствие чего они применяются в виде суспензии.

Натриевая и калиевая соли бензилпенициллина. (рис.10)

Рисунок 10

Аморфные или кристаллические сыпучие порошки белого цвета, хорошо растворимые в воде, эфире, ацетоне, алкоголе, плохо - в бензоле, четыреххлористом углероде, диоксане, пиридине. Очищенные препараты натриевой и калиевой солей бензилпенициллина устойчивы в виде порошков, не теряют активности при комнатной температуре в течение 3 лет и более. При нагревании в вакууме до 153° С инактивируются в течение 25 ч, в воздухе до 170° С - в течение 1 ч. Водные растворы натриевой и калиевой солей антибиотика мало стабильны.

Основной причиной нестойкости водных растворов является расщепление β-лактамного кольца бензилпенициллина при действии воды. Процесс расщепления ускоряется с повышением температуры и рН среды. Активность антибиотика снижается в присутствии кислот, щелочей, солей тяжелых металлов и некоторых окислителей (перекись водорода и др.).